Joel Barris yang introvert dan tenang (lakonan Jim Carrey) bertemu Clementine Crosky yang lantang dan kasual (lakonan Kate Winslet) di sebuah parti, dan kedua-duanya menjadi pasangan kekasih. Seperti pasangan biasa, hari-hari mereka dihabiskan dengan kemanisan dan pertengkaran. Menjelang Hari Valentine pada tahun 2004, apabila Joel dengan teliti menyediakan hadiah dan mendekati Clementine untuk meminta maaf atas pertengkaran tidak lama dahulu, dia terkejut apabila mendapati Clementine langsung tidak mengingatinya. Ternyata Clementine yang impulsif tidak dapat menahan kesakitan pertengkaran antara mereka berdua, lalu dia pergi ke "Klinik Kelupaan" untuk memadamkan semua ingatannya tentang Joel. Joel tidak dapat memaafkan kesengajaan Clementine dan tidak dapat menanggung kesakitan kehilangannya, jadi dia juga pergi ke "Klinik Kelupaan" dan meminta doktor Dr Howard (lakonan Tom Wilkinson) untuk memadamkan ingatan Clementine. Program penghapusan ingatan bermula, dan Joel merayau dalam ingatannya Dia mendapati bahawa masa yang dia habiskan bersama Christine, sama ada menyakitkan atau manis, dia tidak mahu melupakan wanita yang sangat dia cintai. Walau bagaimanapun, apabila program itu dimulakan, ia tidak boleh diterbalikkan, Joel hanya boleh mencuba yang terbaik untuk menyembunyikan Kristen dalam ingatan terdalam, sudut-sudut masa di mana Kristen tidak pernah muncul dalam realiti, untuk mengekalkan cinta ini...