19 tahun kemudian, Dr. Indiana Jones (Harrison Ford) berangkat sekali lagi untuk memulihkan Tengkorak Kristal Kerajaan ACTO yang hilang ke tempat asalnya - legenda mengatakan bahawa mereka yang memulangkan objek suci akan diberikan kuasa besar. Sebelum rakan lama Jones Oakes menemui tengkorak kristal, ia hanyalah legenda. Tetapi Oakes kemudiannya hilang akal atas sebab tertentu dan jatuh ke tangan perkhidmatan rahsia Soviet. Ketua perisik wanita dingin Irena (lakonan Cate Blanchett) sangat terpesona dengan kuasa misteri yang dipanggil Dia memaksa Jones dan kumpulannya untuk pergi ke Lembangan Amazon bersamanya untuk mencari bandar emas Kerajaan Ector yang hilang. . Di dalam hutan Peru, Jones dan yang lain bertempur hebat dengan tentera Soviet, yang juga disertai dengan ancaman maut seperti paya, semut pemakan manusia, dan serangan primitif primitif Apabila mereka melalui banyak kesukaran dan bahaya dan akhirnya melangkah masuk bilik rahsia, dunia Pemandangan paling aneh di bumi muncul...