Impian saintifik Dr. Richard (Ioan Gruffudd) akan menjadi kenyataan! Dia akan terbang ke pusat ribut kosmik dan mendedahkan kod gen manusia. Menemaninya ialah penaja projek von Doom (Julian McMahon), angkasawan Ben Grimm (Michael Chiklis), bekas teman wanita doktor Sue Stone (Jesse Jessica Alba (lakonan Jessica Alba) dan abangnya Johnny Stone (lakonan Chris Evans). Tanpa diduga, apabila kapal angkasa menghampiri pusat ribut, kerana kesilapan pengiraan, kapal angkasa itu ditenggelami oleh sinar kosmik! Selepas melarikan diri dari bencana dan kembali ke Bumi, gen ahli pasukan bermutasi disebabkan oleh pengaruh sinar kosmik, dan mereka memperoleh kuasa besar yang berbeza. Richard, Sue, Johnny dan Ben membentuk "Fantastic Four", menggunakan kuasa besar yang diberikan oleh sinar kosmik untuk melawan kuasa gelap dan membantu dunia. Selepas mendapat kuasa besar, Doom berubah menjadi "Dr. Steel Eyes of Destruction" dan sedang melaksanakan rancangan jahatnya. The Fantastic Four mogok!