Penerbangan malam dipanggil penerbangan mata merah kerana kebanyakan penumpang berjaga malam dan mata mereka merah. Lisa (Rachel McAdams), seorang eksekutif kanan di Hotel Lux Atlantic, terpaksa menaiki penerbangan yang paling tidak digemarinya hari ini kerana dia terpaksa bergegas pulang ke hotel untuk bekerja esok selepas menghadiri pengebumian neneknya. Lisa cukup bernasib baik kerana bertemu dengan Jackson (Cillian Murphy) yang kacak di lapangan terbang, dan mereka berbual-bual selama dua hari. Apa yang lebih memeranjatkan Lisa ialah kedua-duanya berada dalam penerbangan mata merah yang sama dan duduk bersebelahan. Apabila dia fikir nasib yang indah akan berlaku, Lisa tidak pernah menyangka Jackson yang asalnya lembut dan lembut akan mendedahkan wajahnya yang ganas. Ternyata Jackson adalah ahli kumpulan pengganas dan sedang dalam perjalanan untuk membunuh seorang pegawai kanan keselamatan yang menginap di Hotel Lux Atlantic. Kini, pengganas menculik bapa Lisa dan meminta Lisa, pengurus hotel, untuk membantu Jackson dalam menyelesaikan misi pembunuhan itu. Di bawah ancaman pengganas, ke mana Lisa akan pergi?