"American Housewife" mengisahkan tentang seorang suri rumah yang yakin dan gemuk yang tidak pernah menyesal membesarkan tiga anaknya yang cacat di sebuah bandar kaya bernama Westport di mana ibu-ibu yang dipanggil "sempurna" berkumpul. Katy Mixon memainkan watak Katie, seorang ibu yang lebih besar dan kuat semangat. Diedrich Bader memegang watak Jeff Otto, suami Katie. Jeff sangat menyayangi Katie tidak kira saiznya. Dia sentiasa menjadi orang yang melakukan perkara yang munasabah dan logik dalam rancangan goyah Katie. AliWong memainkan watak Doris, seorang ibu yang bertanggungjawab yang melakukan segala-galanya sendiri. Beri perhatian kepada perkara seperti telur besar untuk Paskah dan menghantar kad Krismas yang betul. Dia tidak serasi dengan ibu-ibu lain di Westport yang menjadi model selepasnya. Walau bagaimanapun, suri rumah lain sering mengambil kesempatan daripada keghairahannya untuk mengarahkannya melakukan sesuatu, dengan cara membuli. Meg Donnelly memainkan watak sebagai Taylor, anak perempuan sulung Katie. Dia pada asalnya kekok dan orang rumah Dia tiba-tiba menjadi cantik tiga bulan lalu. Peranan itu pada asalnya dimainkan oleh Johnny Sequoyah. Carly Hughes memainkan watak Angela, seorang wanita yang bergaya dan terlalu jujur yang sedang mengalami perceraian yang teruk.