Musim kedua dipanggil "Kisah Seram Amerika: Madhouse": kisah itu berlaku di "Briarcliff Sanatorium" di New England pada tahun 1960-an Terdapat hanya tiga jenis orang yang tinggal di sini: doktor dan jururawat, paderi dan biarawati, dan mental pesakit (secara tepatnya) adalah penjenayah sakit jiwa). "Sanitarium" ini diuruskan bersama oleh Sister Jude (Jessica Lange) dan paderi kanan Timothy O'Hara (Joseph Fiennes). Pada musim kedua, cerita itu bermula semula dan membuka cerita baharu hanya hampir separuh daripada pelakon utama dikekalkan, dan pelakon yang selebihnya memainkan peranan yang sama sekali berbeza dalam musim pertama;