Pertempuran antara syurga dan neraka di luar dunia manusia berterusan, dan kedua-dua pihak berjuang untuk pahlawan yang berkuasa untuk diri mereka sendiri. Ejen CIA Simmons (Michael Jai White) bosan dengan misi pembunuhan itu dan meminta bosnya Wayne (Martin Sheen) untuk berhenti Tanpa diduga, dia telah dibunuh oleh Wayne semasa menjalankan misi di Korea Utara. Simmons, yang jatuh ke dalam neraka, membuat perjanjian dengan syaitan Mariborgia, bersetuju untuk memimpin tentera neraka untuknya sebagai pertukaran untuk peluang untuk membalas dendam. Simmons, yang telah disembunyikan oleh syaitan selama lima tahun, dilahirkan semula dan kembali ke dunia sebagai Spawn, dan di bawah pimpinan pembantu syaitan, Joker, membalas dendam kepada Wayne. Pada masa ini, Wayne, yang terobsesi dengan mempelajari senjata biologi, cuba untuk memerintah dunia, dan kematiannya akan mencetuskan bencana biokimia global. Bolehkah Simmons mempertaruhkan keselamatan semua manusia untuk membalas dendam?