Menghidap kanser, "Jigsaw" John Kramer (lakonan Tobin Bell) meninggal dunia. Bagaimanapun, "Kes Pembunuhan Jigsaw" yang diciptanya tidak terhenti di situ, malah semakin rancak. Pegawai polis Mark Hoffman (Costas Mandylor) pernah menggunakan nama "Jigsaw" untuk membalas dendam terhadap pembunuh keluarganya, tetapi dia tidak lama kemudian menjadi mangsa John. Selepas banyak liku-liku, Hoffman menjadi pengganti "Kes Pembunuhan Jigsaw", tetapi niat asal John untuk memberi amaran kepada orang ramai dan menyelamatkan orang telah ditinggalkan sepenuhnya, digantikan dengan pembunuhan berdarah yang tidak berkesudahan. Permainan melarikan diri lima orang tanpa peluang untuk menang bermula di bawah naungan Hofmand. Sebaliknya, Hoffman cuba segala cara untuk menyembunyikan identitinya, tetapi pegawai polis Peter Stram (Scott Patterson) mencurigainya. Strahm mencuba segala cara yang mungkin untuk mencari bukti, tetapi tidak pernah menyangka bahawa dia telah memasuki teka-teki kejam yang dibentangkan oleh Hoffman...