Kebanyakan cerita berlaku di sebuah bandar di Amerika Syarikat yang dipanggil The City of Townsville adalah pelindung bandar ini, melakukan segala yang mereka mampu untuk menghalang rompakan bank, menyelamat kebakaran dan menghalang raksasa daripada memusnahkan bandar itu pekerjaan mereka. Powerpuff Girls tidak berbelas kasihan terhadap penjenayah dan raksasa, hampir selalu memberi mereka pukulan yang baik sebelum melemparkan mereka ke penjara atau menyerahkan mereka kepada polis. Powerpuff Girls mempunyai talian hotline mereka sendiri, dan terdapat sambungan di Dewan Bandaraya, Tadika Little Oak dan rumah Teacher Gini. Apabila jenayah berlaku, biasanya datuk bandar yang menghubungi untuk memberitahu Powerpuff Girls. Tema utama The Powerpuff Girls ialah "Wira tidak betul-betul baik, dan penjahat tidak sama sekali jahat... kerana setiap orang mempunyai sifat baik dan sifat buruk, ia hanya bergantung pada cara anda memilih. Adegan pengakhiran dan ayat pengakhiran juga daripada Ciri-ciri permainan ini, setiap cerita mempunyai adegan penamat dan ayat penamat Kebanyakan adegan penamat menunjukkan tiga Gadis Powerpuff, dan ayat penamat biasanya "Hari lain berlalu dengan selamat, terima kasih kepada Powerpuff Girls atas usaha mereka!" "Tetapi dua yang pertama tidak sama dalam setiap episod; apa yang lebih berkemungkinan muncul ialah orang, perkara dan perkara yang paling membantu dalam menyelesaikan pertikaian dalam episod itu, dan mereka bukan individu tunggal (mungkin jamak).